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马斯克带货的减肥药,有这么神?

2023-05-15 00:51:13 166

摘要:“我今天打了0.25毫克的第一针,但胃口还是很好,能不能再补打0.25毫克?”“我昨天早上123斤,晚上打了第四针,今天早上就121斤。”在一个超过200人的微信群里,类似的对话每天都在发生,这些人提到的“针”,即网红“减肥神药”司美格鲁肽...

“我今天打了0.25毫克的第一针,但胃口还是很好,能不能再补打0.25毫克?”

“我昨天早上123斤,晚上打了第四针,今天早上就121斤。”

在一个超过200人的微信群里,类似的对话每天都在发生,这些人提到的“针”,即网红“减肥神药”司美格鲁肽。

去年起,司美格鲁肽在全球掀起热潮。2022年10月,特斯拉首席执行官埃隆·马斯克在推特上发文称,他一个月内减重9公斤,秘诀是定期禁食和Wegovy。

马斯克提到的“Wegovy”,正是丹麦药企诺和诺德研发的司美格鲁肽减重适应症的商品名。2021年6月,该药物减重适应证获美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市。同年4月,这款药在中国获批用于2型糖尿病患者,但迄今为止国内并未获批减重适应症。

名人效应的加持,让Wegovy销量暴增,甚至其“姐妹产品”——同属诺和诺德旗下的Ozempic(中文名诺和泰)也全球缺货。两者主要活性成分均为司美格鲁肽,后者用于2型糖尿病治疗。在抖音海外版Tiktok搜索“Wegovy”和“Ozempic”,有不计其数视频和社交账号宣传它们的减肥效果,药物相关标签已累计数亿人次的浏览量。

司美格鲁肽是一款胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。3月24日,诺和诺德公布了口服司美格鲁肽治疗2型糖尿病的III期临床试验结果。试验对比了25毫克、50毫克的口服司美格鲁肽和14毫克口服版本的效果,结果显示,前者降糖和减重效果均优于后者。诺和诺德将于今年向美国和欧盟提交口服版本的上市申请。

一个多月前,美国礼来公司宣布,其开展的双靶点GLP-1类减肥药物替尔泊肽用于肥胖或超重成人患者的中国III期临床试验,取得积极结果。GLP-1类“减肥神药”,真能解决肥胖危机吗?

2022年3月31日,FDA将Wegovy列入药物短缺清单,目前该药物仍然短缺。图/IC

减肥市场火起来的糖尿病药

GLP-1是天然存在于人体内的肠促胰岛素,通过增加胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放,降低血糖浓度。20世纪90年代,科学家们证明GLP-1在降低2糖尿病患者血糖方面有效果,不过,GLP-1在体内释放几分钟就会被降解。为加强GLP-1的作用,于是,有了GLP-1类药物的各种临床研究。作为GLP-1类药物,司美格鲁肽作用原理也是如此,2017年获FDA批准时,被开发用于治疗2型糖尿病。

周凌昀是一名药企的工作人员,长期跟进药品相关项目。他告诉《中国新闻周刊》,所有GLP-1类药物,最初都是朝着降糖方向研发的,并不涉及减重。研究人员在临床实践中,发现这类药还有减重的妙用。“GLP-1类药物能减缓胃排空、增加饱腹感、降低食欲,这都有助于体重减轻。”周凌昀说。

2021年3月,《新英格兰医学杂志》的一项研究对“每周注射一次2.4毫克司美格鲁肽能否减重”进行临床试验验证。研究人员共招募1961名未患糖尿病受试者,这些受试者按照2:1的比例随机分配至司美格鲁肽注射组和安慰剂组,开展68周的治疗,他们的身体质量指数(BMI)为30或≥27,但有一种与体重相关的合并症。结果显示,司美格鲁肽注射组体重平均减轻14.9%,体重数平均减轻15.3公斤,服用安慰剂的人体重平均减轻2.4%。

身体质量指数BMI(千克/平方米),是筛查超重和肥胖的指标。大部分欧美国家将成年人BMI≥25定义为超重,BMI≥30为肥胖;国内建议将成年人BMI≥24诊断为超重,≥28为肥胖。基于显著临床试验结果,司美格鲁肽减重适应症获FDA批准上市后,受到各界人士的追捧,目前,Wegovy已经在美国、丹麦和挪威推出。

据诺和诺德2022年度财报数据,去年全年收入约250亿美元,净利润约78亿美元。业绩增长驱动力主要来自GLP-1类药物。GLP-1类药物全年收入约118亿美元,主要又由司美格鲁肽贡献。

2021年6月,FDA曾发文指出,Wegovy是一种处方药,获批规格2.4毫克/支,每周注射一次,适用于BMI≥30患有肥胖症,或BMI≥27的超重成年人。使用时,药物剂量要在16~20周内逐渐增加至每周的2.4毫克/次,以减少胃肠道副作用。

在GLP-1类药物中,司美格鲁肽并非首个入局的药物。2014年和2015年,诺和诺德的另一款药物——利拉鲁肽的肥胖或超重适应症分别获FDA、欧洲药品管理局批准,成为首个用于肥胖和超重成人慢性体重管理的GLP-1类药物。2020年12月,利拉鲁肽的减重适应范围,拓展到青少年肥胖人群。利拉鲁肽需每天注射一次,使用上并不便利。

与司美格鲁肽抗衡的同类减肥药——美国礼来公司的替尔泊肽,目前已披露国内最新的III期试验进展。2022年5月,其获FDA批准用于改善成人2型糖尿病患者的血糖控制,是全球首个获批的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和GLP-1双受体激动剂,每周注射一次,也被业内视为GLP-1类药物的二代产品。同年10月,替尔泊肽获得了美国FDA快速通道资格认定,可用于治疗成年人超重、肥胖以及与体重相关的合并症。据礼来2022年财报数据显示,替尔泊肽在美国上市后,7个月实现近5亿美元的销售额。

2月6日,礼来官网发文称,替尔泊肽在中国肥胖或超重成人中开展的III期试验中,达到主要终点和所有关键性次要终点,总体安全性与先前试验报道相似,未发现新的安全性信号。

2022年4月,礼来发布的替尔泊肽全球Ⅲ期临床试验显示,为期72周的治疗后,受试者平均体重减轻最高达22.5%,约24公斤。这是迄今为止,通过药物减肥的最佳临床效果,超过司美格鲁肽。在周凌昀看来,现有减重药物,减重率达到15%基本算“天花板”水平。从目前已公布临床数据看,替尔泊肽比司美格鲁肽效果好一些。

周凌昀分析,一款药品在市场上的短期销量,不一定完全和疗效成正比。一方面,司美格鲁肽在中国市场有先发优势,随着后续口服版本药物上市,使用更方便,销量还会有所增长;另一方面,随着时间推移,司美格鲁肽价格会变得更低。多种因素作用下,替尔泊肽进入市场后,市场销量能否赶超司美格鲁肽,还未可知。

伴随着单靶点GLP-1产品陆续上市,国外开始布局GLP-1双靶点,甚至探索多靶点长效制剂。礼来除了现有的替尔泊肽外,还布局了三靶点的减重药,即有更加显著的降糖、减重疗效及综合代谢改善效果。诺和诺德除了研发多个适应症的司美格鲁肽,还在研制新型双靶点的减重药物,后者已获得国家药监局药物评审中心的临床试验默示许可。

诺和诺德和礼来的GLP-1类药物目前占据中国GLP-1市场的大部分份额,国内厂商在该靶点也积极布局,多家药企已提交多个GLP-1产品的上市申请。周凌昀分析,从糖尿病适应症来看,GLP-1类药物前景很好,且相较胰岛素,这类药在保护心血管方面效果更好。今后,随着更多同类药物进入市场,GLP-1类药物必然会逐渐蚕食国内现在的胰岛素市场。

滥用和短缺

“有没有人要司美啊?我买了两支3毫升剂量的,还有一支剩余的,因为3月底去泰国,想低价卖出。”在一个31人的“打卡剂量分享”微信群里,除了日常打卡注射多少量的司美格鲁肽,也有人想低价出售手头闲置的药物。

《中国新闻周刊》以打卡记录为由加入两个司美格鲁肽的微信打卡群。记者发现,一个超过200人的微信群里,不断有新人加入,大部分人目前体重多在100斤~130斤之间,很多人将自己群备注改成“目前体重-期望体重”。群里大多是二三十岁的年轻人,基本为女性。每天活跃着的数十名网友,发出上千条信息。

在小红书、微博等国内社交平台,随手打出这款药名,便会出现不计其数的帖子和讨论内容,包括手把手教如何准确注射药物的视频。在国内,司美格鲁肽只获批2型糖尿病适应症,获批剂量规格有1.5毫升和3.0毫升两种。这意味着,微信打卡群里,尝试使用司美格鲁肽减肥的人,都在超说明书用药。

《中国新闻周刊》以购买者身份联系销售司美格鲁肽的张诚。来自安徽宣城的张诚体重达180斤,也在用这款药减肥。据他介绍,他用药后一周瘦了9斤,一些100~110多斤的非糖尿病患者,也从他那里买药。

张诚说,他手里的药保真,可以扫码识伪,并发送了追溯码验证通过的截图。《中国新闻周刊》询问药物来源,他含糊称,来自当地一家三乙医院,因为管得不严,未患糖尿病的人也能买到。

武汉市一名三甲医院的药师向《中国新闻周刊》表示,他所在医院,药房基本可以保持司美格鲁肽的供应,目前没有过度缺药。基本只要挂号,患者就能开到药,无论是否患有糖尿病。不过门诊开药时,每个患者每天最多只能开一支。

中国医学科学院北京协和医院临床营养科主任医师、中国营养学会临床营养分会主任委员陈伟告诉《中国新闻周刊》,糖尿病治疗药物被“滥用”为减肥药,一方面,说明减重需求很大;另一方面,也反映使用人群忽略药物可能的不良反应和适应症。

日常门诊中,陈伟经常遇到要开司美格鲁肽等药物减肥的患者。“一般先劝阻,但有很多人会说,我马上就要得糖尿病了,想自费购买。”陈伟说,规范的医疗机构中,开司美格鲁肽,医生会先告知药物不良反应,并检查患者是否存在甲状腺结节、胰腺炎等既往病史。

巨大减肥需求下,司美格鲁肽2型糖尿病适应症的标签被逐渐模糊化,已影响到糖尿病患者的正常用药。

凌潇的母亲今年55岁,住在江西省赣州市,患有2型糖尿病,同时还伴有心脏病、高血压、高血脂。由于司美格鲁肽对心脑血管有保护作用,凌潇母亲从去年10月份开始使用这款药。对凌潇和家人而言,每次买药都很难。3月25日,她告诉《中国新闻周刊》,赣州市只有一家医院能开司美格鲁肽,家人每次去医院开药,都会被告知没药,只能等医院走临时采购途径进药后再买,医院一般只采购1.5毫升的小剂量版本。

凌潇回忆,去年11月,因新冠疫情严重,医生一次性给开了4支小剂量的司美格鲁肽。在凌潇印象中,最初每周一次用量0.25毫克,后来每隔一个月,医生会加药量,最后加到1毫克/次。医生曾建议母亲换能保证用药的其他类似药物。“因为药不够、买药难,母亲只能降低自己的服药剂量,从原来1毫克/次又调回0.75毫克/次。”凌潇说,今年3月中旬,她的家人连续跑医院四五天之后,为母亲开到4支小剂量司美格鲁肽,预计够用2个月。

2021年,司美格鲁肽的糖尿病适应症被纳入医保,小剂量1.5毫升/支的统一单价降至478元,大剂量3毫升/支价格为890元。凌潇母亲通过医保报销买司美格鲁肽,实际支付148元/支。

《中国新闻周刊》注意到,目前在医药电商平台,下单购买司美格鲁肽,价格远高于从医院购买价格。小剂量的平均售价在600元/支以上,大剂量的平均售价约1000元/支。即便如此,国内愿意购买这款药的人依然趋之若鹜。在前述200多人的打卡微信群,多数使用司美格鲁肽减肥的人,会从京东、淘宝购买,如果有认识的人在医院或药店工作,才会从这些渠道以更低价格买入。

南方医科大学南方医院普外科主治医生朱满生告诉《中国新闻周刊》,除了医疗机构,还有很多线下灰色渠道也能买到这类药,比如小诊所,甚至资质不全的美容院等。《中国新闻周刊》了解到,前述30多人的微信打卡群里,不止一人有过买药被骗的经历。

司美格鲁肽的热销、滥用非国内独有。据诺和诺德去年年报数据,其糖尿病护理产品销售额增长56%,肥胖护理产品的销售额增长101%。在2022年的年终财报电话会议上,诺和诺德称,每周都会开出近4万份新的Wegovy处方。

2022年3月31日,FDA将Wegovy列入药物短缺清单,目前该药物仍然短缺。随着Wegovy的全球热销和短缺,许多依赖这种药物减肥的患者将注意力转向Ozempic(诺和泰),又进而导致Ozempic在全球范围短缺,Ozempic被FDA列入药物短缺清单。

澳大利亚治疗用品管理局官网2月16日发文称,2022年4月以来,其已收到数百条因Ozempic短缺受影响人群的评论和问题消息。今年3月13日,欧洲药品管理局发布官方声明表示,Ozempic将面临较长时间短缺,预计短缺将持续整个2023年。

周凌昀告诉《中国新闻周刊》,这种短缺是“一哄而抢”式的购买造成的。一款药物从生产开始,药厂一定会基于适应症预测相应市场规模,如果产能无法跟上实际需求,就会产生缺货。

澳大利亚治疗用品管理局2月6日发文称,司美格鲁肽需要在独特的环境中才能生产出来。周凌昀分析说,Wegovy制备工艺很复杂,不是靠简单增加工人数量,就能实现药物产量大幅增长。

多个国家对这类药物的监管随之收紧。2022年5~10月,澳大利亚治疗用品管理局、诺和诺德,以及澳大利亚糖尿病协会等相关卫生专业组织多次组织会面,就Ozempic短缺的问题发表联合声明,建议医生开药时选择其他替代药物。澳大利亚治疗用品管理局也强调,Ozempic等处方药不能在澳大利亚向公众做广告。

据欧洲新闻电视台3月3日报道,3月1日,法国药物安全机构估计,过去一年法国约2185名非糖尿病患者使用Ozempic,意味着大约1%的国家健康保险覆盖的Ozempic处方被“滥用”,这些超适应症处方正在排挤需要用药的糖尿病患者。目前,法国药物安全机构正加强监督措施。

“Ozempic face(诺和泰脸)”

国内医疗机构注意到诺和泰的短缺问题。一些医院会将超说明书用药备案纳入到医院的院内目录中,另一些医院为了优先保障糖尿病患者用药,要求仅内分泌科医生可对糖尿病人和肥胖症患者开此处方药。

去年6月28日,广东省药学会发布《超药品说明书用药目录(2022年版)》,新增37条用药信息,降糖药物司美格鲁肽被纳入目录。目录中提到,司美格鲁肽的超说明书用药可参见FDA说明书,即治疗27≤BMI<30合并至少一项肥胖并发症的患者,或BMI≥30的单纯性肥胖患者,可选择司美格鲁肽。

朱满生等从2016年起,开始负责医院减重代谢外科的相关工作,主要涉及肥胖和糖尿病的外科治疗。朱满生向《中国新闻周刊》表示,广东省药学会对这款药用于减重的超适应症进行了备案,只给那些达到临床指征,且没有禁忌症的病人开。

陈伟所在的北京协和医院也对司美格鲁肽做了超说明书用药的备案。他说,“临床药品使用中,超说明书用药有非常严格的要求,比如为了拯救病人生命可以短期内突破使用,但不应成为非适应证人群的常规用药。”

司美格鲁肽并非人人可用的“减肥神器”,购买有限制条件,用药后也有不良反应。朱满生注意到,“即便在使用药物的人群中,也有约20%~30%人群无法实现减重效果。很多人在盲目尝试司美格鲁肽等GLP-1类减肥药。”

英国国家卫生与临床优化研究所(NICE)3月8日发布司美格鲁肽的最终指南,建议英国国家健康医疗服务体系(NHS)推广使用Wegovy。对于适用人群,NICE建议,包括至少患有1种体重相关的疾病且BMI至少为35的成年患者,或者BMI在30~34.9之间,有1种与体重相关的合并症且有资格转入专科体重管理服务的患者。

NICE药物评估主任海伦·奈特表示,减肥对于一些人来说是很大的挑战,这就是为什么像司美格鲁肽这样的药物广受欢迎的原因。委员会建议,司美格鲁肽最多只能连续服用两年。

据美国广播公司2023年1月报道,美国西北大学医学院教授、肥胖医学专家及该药物的试验研究者罗伯特·库什纳曾表示,人们可能需要无限期使用Wegovy维持减肥效果,这一事实引发了人们对长期使用的担忧。

根据诺和诺德披露的临床试验数据,司美格鲁肽起到明显减重效果的时长是68周,即 1年4个月。常见副作用严重程度为轻度至中度,主要包括胃肠道疾病,如恶心、呕吐或腹泻、胃酸反流等,这些副作用可能随着时间推移而减轻。诺和诺德官网信息提示,Wegovy可能导致甲状腺肿瘤、胰腺炎、胆结石、肾衰竭、抑郁或自杀念头等严重副作用。

前述司美格鲁肽减肥打卡群里,有人表示打完针出现低血糖、胃反酸、胃胀等不良反应,也有本身患有甲状腺炎的女生打完针后去体检,发现甲状腺炎情况变严重。

“有的人用药后,副反应严重,甚至连水都喝不下去。”朱满生给患者开药前,会让患者先进行甲状腺的超声检查等多项指标查验。甲状腺结节一共分为六类,分类级别越高,结节恶性程度就越大。如果患者甲状腺结节已经达到四、五类,意味着存在癌变可能,朱满生不建议这类病人再用司美格鲁肽。

使用诺和泰用于减肥的人,可能还没想过,用药后可能出现面部老化和下垂问题。“一名50多岁的病人突然变得很瘦,甚至需要对皮肤组织进行填充。我会看着她问,‘服用’诺和泰多久了?一般都会得到肯定答复。这是现在1%的人减肥首选药。”在1月24日《纽约时报》的一篇报道里,纽约一名皮肤科医生分享他的感触。这名皮肤科医生每天都能在办公室看到这样的患者,他用“Ozempic face(诺和泰脸)”来形容这种现象。

在凌潇印象中,她母亲从开始用这款药到现在有大半年时间,体重从开始用药时的150斤降到128斤。快速消瘦给她母亲带来了脸部、颈部皮肤松垮,食欲下降,甚至饮食困难等问题。

除了副作用,使用减肥药不得不面临的另一个问题便是停药后的体重反弹。朱满生接诊过的患者中,有人用药后减重二三十斤,也有人用药后一斤也没减。陈伟在临床中接触过一些患者,用了这一类药物后,甚至会出现停药后体重反弹的现象。

据路透社3月30日报道,诺和诺德公司的一位官员3月29日表示,停止使用 Wegovy 等减肥药的患者可能会在大约五年内恢复原来的体重。去年4月发表的诺和诺德资助的一项研究数据显示,患者在停止使用该药物一年后,体重恢复了三分之二。

“神药”能扭转肥胖危机吗?

“仅靠药物,无法终结肥胖危机。”西安交通大学医学部副主任、全球健康研究院院长、中国营养学会肥胖防控分会主委王友发向《中国新闻周刊》表示。他以高血压为例进行类比,“高血压控制药物很多,效果也好,价格不贵,但这么多年,高血压依然是一座大山”。

减肥药方面,人们探索的脚步未暂停过。曾风靡一时的“网红”减肥药西布曲明于2000年在国内获批上市,成为减肥辅助治疗药物,用于BMI≥30的患者,或BMI≥27,且有2型糖尿病或血脂异常等其他肥胖相关风险的患者。之后,有研究发现,西布曲明会增加非致死性心梗等严重心脑血管风险。2010年起,西布曲明制剂和原料药在国内的生产、销售被叫停。同年,FDA要求药品制造商自动将这款药撤出美国市场。

目前,国内唯一获批可用于减肥的药物只有奥利司他,这款药是FDA、欧洲药品管理局和中国国家药监局批准上市的唯一非处方减肥药。但奥利司他也有不容忽视的副作用。2015年,发表在中华中医药学会主办的《糖尿病天地(临床)》上的一篇文章指出,据FDA统计,1999~2009年10年间,约有4000万人用这种药物,期间有13人发生严重肝损害,其中2人因肝衰竭死亡、3人需要肝移植。FDA遂于2010年5月发布警告称“使用奥利司他可能引起罕见但严重的肝损害风险”。

“药物有应用人群和适应证。看待减肥药,不能一味只看药物当前的效果,要看药物的长期作用。”陈伟分析,一些新批准的药物往往一开始效果很好,但随着使用时间和范围的扩大,逐渐出现明显不良反应甚至严重的安全事故。通过上市后评估,也许会发现药物本身不良反应的危害程度大于其减肥作用,也有可能因此退出市场,“神药”会跌落神坛。

《中国新闻周刊》梳理发现,在司美格鲁肽减肥适应症获批上市前,从1997年至2020年,已有至少7款减肥药因导致心脏瓣膜严重受损、引起出血性中风、引发抑郁症或自杀观念、增高癌症风险等安全隐患而退市。

“基于现有的临床数据,替尔泊肽和司美格鲁肽看起来比较安全,没有太大副作用,但用5年、10年之后会对人体产生怎样的影响,现在还无从知晓。”周凌昀分析。

“肥胖是一种流行病。”据美国知名文娱杂志《Variety》2022年9月报道,加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院临床营养学主任李兆平警告,这些注射剂是治疗盒子里的工具之一,并非万能药。截至去年9月份,对这些注射剂的最长研究只有不到两年时间,“很多问题都没有得到解答”。

在朱满生看来,现在的减肥之风有点舍本逐末,大家都想躺平减肥。国内目前关于肥胖的所有专家共识和指南,对减重的建议都是以饮食和运动为基础。GLP-1类药物停药后,如果没有对饮食和运动有效管理,很有可能导致食欲反扑,比以前吃得更多,导致比减重前更胖。

陈伟认为,一直以来,国内医疗体系没有为肥胖买过单,肥胖是否算是疾病尚无定论。此外,现有管理机制不够完善,没有很好引导有需求的人群如何管理自身体重。

在他看来,肥胖归根结底是摄入过多能量,又消耗过少能量的结果,所有药物只是辅助实现减少能量摄入或加强能量消耗,这也是这类药物存在的重要价值。未来,随着药物市场不断扩大化,人们获得GLP-1类药物可能会变得更容易。到那一阶段,如何更合理应用、规范使用药物的重要性不亚于药物研发。“不怕有减肥药的‘炮弹’,就怕乱打‘炮弹’,关键在于加强医生和患者的用药规范意识。”陈伟说。

(文中周凌昀、凌潇、张诚、张蒙均为化名)

记者:牛荷

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